Méthylphénidate - Methylphenidate
Le méthylphénidate ( MP ), vendu sous le nom commercial de Ritalin entre autres, est un médicament stimulant utilisé pour traiter le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH) et la narcolepsie . C'est un médicament de première intention pour le TDAH. Il peut être pris par voie orale ou appliqué sur la peau, et différentes formulations ont des durées d'effet variables.
Les effets secondaires courants du méthylphénidate comprennent des troubles du sommeil, une diminution de l'appétit, de l'anxiété et une perte de poids. Les effets secondaires plus graves peuvent inclure la psychose , les réactions allergiques, les érections prolongées , la toxicomanie et les problèmes cardiaques. On pense que le méthylphénidate agit en bloquant la recapture de la dopamine et de la noradrénaline par les neurones . Le méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central (SNC) des classes phénéthylamine et pipéridine .
Le méthylphénidate a été fabriqué pour la première fois en 1944 et a été approuvé pour un usage médical aux États-Unis en 1955. Il était à l'origine vendu par la société suisse CIBA , aujourd'hui Novartis Corporation . On estime qu'en 2013, 2,4 milliards de doses de méthylphénidate ont été prises dans le monde. En 2017, c'était le 47e médicament le plus couramment prescrit aux États-Unis, avec plus de 16 millions d'ordonnances. Il est disponible sous forme de médicament générique .
Les usages
Le méthylphénidate est le plus couramment utilisé pour traiter le TDAH et la narcolepsie.
Trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention
Le méthylphénidate est utilisé pour le traitement du trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention . L'ajout d' une thérapie de modification du comportement peut avoir des avantages supplémentaires sur les résultats du traitement. La posologie peut varier et est titrée pour faire effet.
Les avantages à court terme et la rentabilité du méthylphénidate sont bien établis. Un certain nombre d'examens ont établi l'innocuité et l'efficacité des stimulants pour les personnes atteintes de TDAH sur plusieurs années. Une revue de 2018 a trouvé des preuves provisoires qu'il peut entraîner des effets indésirables graves et non graves chez les enfants. L'ampleur précise des améliorations des symptômes du TDAH et de la qualité de vie qui sont produites par le traitement au méthylphénidate reste incertaine en novembre 2015. L'Organisation mondiale de la santé n'a cependant pas ajouté le méthylphénidate à la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé, car elle a trouvé des preuves pour les avantages par rapport aux inconvénients ne sont pas clairs dans le TDAH.
Environ 70% de ceux qui utilisent du méthylphénidate constatent une amélioration des symptômes du TDAH. Les enfants atteints de TDAH qui utilisent des médicaments stimulants ont généralement de meilleures relations avec leurs pairs et les membres de la famille, ont de meilleurs résultats à l'école, sont moins distraits et impulsifs et ont une plus longue durée d' attention . Les personnes atteintes de TDAH ont un risque accru de troubles liés à l'usage de substances sans traitement, et les médicaments stimulants réduisent ce risque. Certaines études suggèrent que, puisque le diagnostic de TDAH augmente considérablement dans le monde, l'utilisation du médicament peut causer plus de mal que de bien dans certaines populations utilisant le méthylphénidate comme «médicament d'étude». Cela s'applique aux personnes qui peuvent potentiellement rencontrer un problème différent et qui sont diagnostiquées à tort avec le TDAH. Les personnes de cette catégorie peuvent alors subir des effets secondaires négatifs du médicament qui aggravent leur état et les empêchent de recevoir des soins adéquats, car les prestataires autour d'eux peuvent penser que les médicaments sont suffisants et que le problème appartient à l'utilisateur. Le méthylphénidate n'est pas approuvé pour les enfants de moins de six ans. Le méthylphénidate à libération immédiate est utilisé quotidiennement avec la forme à action plus longue pour obtenir un contrôle des symptômes toute la journée.
Narcolepsie
La narcolepsie , un trouble du sommeil chronique caractérisé par une somnolence diurne écrasante et un sommeil incontrôlable, est principalement traitée avec des stimulants. Le méthylphénidate est considéré comme efficace pour augmenter l' éveil , la vigilance et les performances. Le méthylphénidate améliore les mesures de la somnolence sur des tests standardisés , tels que le test de latence du sommeil multiple (MSLT), mais les performances ne s'améliorent pas à des niveaux comparables à ceux des personnes en bonne santé.
Autres usages médicaux
Le méthylphénidate peut également être prescrit pour une utilisation hors AMM dans les cas résistants au traitement de trouble bipolaire et de trouble dépressif majeur . Il peut également améliorer la dépression dans plusieurs groupes, y compris les AVC , le cancer et les patients séropositifs . Cependant, l'utilisation de stimulants tels que le méthylphénidate dans les cas de dépression résistante au traitement est controversée. Les stimulants peuvent avoir moins d'effets secondaires que les antidépresseurs tricycliques chez les personnes âgées et malades. Chez les personnes atteintes d' un cancer en phase terminale , le méthylphénidate peut être utilisé pour contrer la somnolence induite par les opioïdes , pour augmenter les effets analgésiques des opioïdes, pour traiter la dépression et pour améliorer la fonction cognitive. Une revue de 2018 a trouvé des preuves de faible qualité soutenant son utilisation pour traiter l'apathie comme dans la maladie d'Alzheimer, en plus de légers avantages pour la cognition et les performances cognitives.
Amélioration des performances
Une revue de 2015 a révélé que les doses thérapeutiques d' amphétamine et de méthylphénidate entraînent de modestes améliorations de la cognition , y compris la mémoire de travail , la mémoire épisodique et le contrôle inhibiteur , chez les adultes normaux en bonne santé; on sait que les effets d'amélioration de la cognition de ces médicaments se manifestent par l' activation indirecte à la fois du récepteur dopaminergique D 1 et du récepteur adrénergique α 2 dans le cortex préfrontal . Le méthylphénidate et d'autres stimulants du TDAH améliorent également la saillance de la tâche et augmentent l'excitation. Les stimulants tels que l'amphétamine et le méthylphénidate peuvent améliorer les performances lors de tâches difficiles et ennuyeuses, et sont utilisés par certains étudiants comme une aide à l'étude et à la prise de test. Sur la base des études sur l'utilisation de stimulants illicites autodéclarée, l'utilisation de stimulants pour améliorer la performance plutôt que l'utilisation comme drogue récréative est la principale raison pour laquelle les élèves utilisent des stimulants.
Des doses excessives de méthylphénidate, supérieures à la plage thérapeutique, peuvent interférer avec la mémoire de travail et le contrôle cognitif . Comme l'amphétamine et le bupropion , le méthylphénidate augmente l'endurance et l' endurance chez l'homme principalement par l' inhibition de la recapture de la dopamine dans le système nerveux central. Semblable à la perte d'amélioration cognitive lors de l'utilisation de grandes quantités, de fortes doses de méthylphénidate peuvent induire des effets secondaires qui altèrent les performances sportives, tels que la rhabdomyolyse et l' hyperthermie . Bien que la littérature suggère que cela pourrait améliorer la cognition, la plupart des auteurs conviennent que l'utilisation du médicament à des fins récréatives comme aide à l'étude en l'absence de diagnostic de TDAH n'améliore pas réellement la GPA . De plus, il a été suggéré que les étudiants qui utilisent le médicament pour étudier peuvent s'automédifier pour des problèmes sous-jacents potentiellement plus profonds.
Contre-indications
Le méthylphénidate est contre - indiqué pour les personnes utilisant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (par exemple, la phénelzine et la tranylcypromine ), ou les personnes souffrant d'agitation, de tics , de glaucome ou d' hypersensibilité à l'un des ingrédients contenus dans les produits pharmaceutiques de méthylphénidate.
La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis attribue au méthylphénidate une catégorie de grossesse C, et il est conseillé aux femmes de n'utiliser le médicament que si les avantages l'emportent sur les risques potentiels. Pas assez d'études humaines ont été menées pour démontrer de manière concluante un effet du méthylphénidate sur le développement foetal . En 2018, une revue a conclu qu'il n'était pas tératogène chez le rat et le lapin, et qu'il "n'est pas un tératogène humain majeur".
Effets indésirables
Les effets indésirables les plus courants sont la perte d'appétit , la sécheresse de la bouche , l' anxiété / nervosité , les nausées et l' insomnie . Les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent inclure des douleurs abdominales et une perte de poids . Les effets indésirables sur le système nerveux peuvent inclure l' acathisie (agitation / agitation), l' irritabilité , la dyskinésie (tics), la léthargie (somnolence / fatigue) et des étourdissements . Les effets indésirables cardiaques peuvent inclure des palpitations , des changements de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (généralement légers) et une tachycardie (fréquence cardiaque rapide). Les effets indésirables ophtalmologiques peuvent inclure une vision trouble et des yeux secs, avec des rapports moins fréquents de diplopie et de mydriase .
Il existe des preuves de légères réductions de la taille avec un traitement prolongé chez les enfants. Cela a été estimé à 1 centimètre (0,4 po) ou moins par an au cours des trois premières années avec une diminution totale de 3 centimètres (1,2 po) sur 10 ans.
Une hypersensibilité (y compris une éruption cutanée , de l' urticaire et de la fièvre ) est parfois rapportée lors de l'utilisation transdermique de méthylphénidate. Le patch Daytrana a un taux de réactions cutanées beaucoup plus élevé que le méthylphénidate oral.
Le méthylphénidate peut aggraver la psychose chez les personnes psychotiques et, dans de très rares cas, il a été associé à l'apparition de nouveaux symptômes psychotiques. Il doit être utilisé avec une extrême prudence chez les personnes atteintes de trouble bipolaire en raison de l'induction potentielle de la manie ou de l' hypomanie . Il y a eu de très rares rapports d' idées suicidaires , mais certains auteurs affirment que les preuves n'appuient pas un lien. Une logorrhée est parfois signalée. Les troubles de la libido , la désorientation et les hallucinations sont très rarement rapportés. Le priapisme est un événement indésirable très rare qui peut être potentiellement grave.
Des études commandées par l'USFDA en 2011 indiquent que chez les enfants, les jeunes adultes et les adultes, il n'y a pas d'association entre les événements cardiovasculaires indésirables graves ( mort subite , crise cardiaque et accident vasculaire cérébral ) et l'utilisation médicale du méthylphénidate ou d'autres stimulants du TDAH.
Étant donné que certains effets indésirables peuvent n'apparaître que lors de l'utilisation chronique de méthylphénidate, une surveillance constante des effets indésirables est recommandée.
Une revue Cochrane de 2018 a révélé que le méthylphénidate pouvait être associé à des effets secondaires graves tels que des problèmes cardiaques, la psychose et la mort; la certitude des preuves a été déclarée comme très faible et le risque réel pourrait être plus élevé.
Surdosage
Les symptômes d'un surdosage aigu modéré de méthylphénidate proviennent principalement d' une surstimulation du système nerveux central ; ces symptômes incluent: vomissements , nausées , agitation , tremblements , hyperréflexie , contractions musculaires, euphorie , confusion, hallucinations, délire , hyperthermie , transpiration, bouffées de chaleur , maux de tête, tachycardie , palpitations cardiaques , arythmies cardiaques , hypertension , mydriase et sécheresse des muqueuses . Un surdosage sévère peut impliquer des symptômes tels qu'une hyperpyrexie , un toxidrome sympathomimétique , des convulsions , une paranoïa , une stéréotypie (un trouble du mouvement répétitif), une dégradation musculaire rapide , un coma et un collapsus circulatoire . Un surdosage de méthylphénidate est rarement mortel avec les soins appropriés. Suite à l'injection de comprimés de méthylphénidate dans une artère , des réactions toxiques sévères impliquant la formation d' abcès et une nécrose ont été rapportées.
Le traitement d'un surdosage de méthylphénidate implique généralement l'administration de benzodiazépines , avec des antipsychotiques , des agonistes des récepteurs α-adrénergiques et du propofol servant de thérapies de deuxième intention.
Addiction et dépendance
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Accumulation de ΔFosB due à une consommation excessive de drogues
En haut: cela décrit les effets initiaux d'une exposition à haute dose à un médicament addictif sur l'expression génique dans le noyau accumbens pour diverses protéines de la famille Fos (c. -à- d. C-Fos , FosB , ΔFosB , Fra1 et Fra2 ).
En bas: cela illustre l'augmentation progressive de l'expression de ΔFosB dans le noyau accumbens après des crises de drogue répétées deux fois par jour, où ces isoformes ΔFosB phosphorylées (35–37 kilodalton ) persistent dans les neurones épineux moyens de type D1 du noyau accumbens pendant jusqu'à 2 mois . |
Le méthylphénidate est un stimulant avec un risque de dépendance et de dépendance similaire à l' amphétamine . Il a une responsabilité modérée parmi les drogues addictives ; en conséquence, la toxicomanie et la dépendance psychologique sont possibles et probables lorsque le méthylphénidate est utilisé à des doses élevées comme drogue récréative. Lorsqu'ils sont utilisés au-dessus de la plage de doses médicales, les stimulants sont associés au développement d'une psychose stimulante . Comme pour toutes les drogues addictives, la surexpression de ΔFosB dans les neurones épineux moyens de type D1 dans le noyau accumbens est impliquée dans la dépendance au méthylphénidate.
Le méthylphénidate a montré certains avantages en tant que thérapie de remplacement pour les personnes dépendantes et dépendantes de la méthamphétamine . Le méthylphénidate et l' amphétamine ont été étudiés comme substituts chimiques du traitement de la dépendance à la cocaïne de la même manière que la méthadone est utilisée comme drogue de remplacement de la dépendance physique à l' héroïne . Son efficacité dans le traitement de la cocaïne ou de la dépendance psychostimulante ou de la dépendance psychologique n'a pas été prouvée et des recherches supplémentaires sont nécessaires.
Mécanismes biomoléculaires
Le méthylphénidate a le potentiel d'induire l' euphorie en raison de son effet pharmacodynamique (c.-à-d., Inhibition de la recapture de la dopamine ) dans le système de récompense du cerveau . Aux doses thérapeutiques, les stimulants du TDAH n'activent pas suffisamment le système de récompense, ou la voie de la récompense en particulier, dans la mesure nécessaire pour provoquer des augmentations persistantes de l' expression du gène ΔFosB dans les neurones épineux moyens de type D1 du noyau accumbens; par conséquent, lorsqu'il est pris comme indiqué à des doses couramment prescrites pour le traitement du TDAH, l'utilisation du méthylphénidate n'a pas la capacité de provoquer une dépendance . Cependant, lorsque le méthylphénidate est utilisé à des doses récréatives suffisamment élevées par une voie d'administration biodisponible (par exemple, insufflation ou administration intraveineuse ), en particulier pour l'utilisation du médicament comme euphorisant , ΔFosB s'accumule dans le noyau accumbens. Par conséquent, comme toute autre drogue addictive, l'utilisation récréative régulière de méthylphénidate à des doses élevées entraîne finalement une surexpression de ΔFosB dans les neurones de type D1 qui déclenche ensuite une série de cascades de signalisation médiées par la transcription génique qui induisent une dépendance.
Les interactions
Le méthylphénidate peut inhiber le métabolisme des anticoagulants de la vitamine K , de certains anticonvulsivants et de certains antidépresseurs ( antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine ). L'administration concomitante peut nécessiter des ajustements posologiques, éventuellement aidés par la surveillance des concentrations plasmatiques du médicament. Il existe plusieurs rapports de cas de syndrome sérotoninergique induisant le méthylphénidate lors de l'administration concomitante d'antidépresseurs.
Lorsque le méthylphénidate est coingesté avec de l' éthanol , un métabolite appelé éthylphénidate est formé par transestérification hépatique , un peu comme la formation hépatique de cocaéthylène à partir de la cocaïne et de l'éthanol. La puissance réduite de l'éthylphénidate et sa formation mineure signifie qu'il ne contribue pas au profil pharmacologique aux doses thérapeutiques et même en cas de surdosage, les concentrations d'éthylphénidate restent négligeables.
La coingestion d'alcool (éthanol) augmente également les taux plasmatiques de d-méthylphénidate jusqu'à 40%.
La toxicité hépatique du méthylphénidate est extrêmement rare, mais des preuves limitées suggèrent que la prise d' agonistes β-adrénergiques avec du méthylphénidate peut augmenter le risque de toxicité hépatique.
Pharmacologie
Pharmacodynamique
|
Transporteur de neurotransmetteurs |
Mesure (unités) |
dl-MPH | d-MPH | l-MPH |
|---|---|---|---|---|
| DAT | K i ( nM ) | 121 | 161 | 2250 |
| IC 50 ( nM ) | 20 | 23 | 1600 | |
| NET | K i (nM) | 788 | 206 | > 10000 |
| IC 50 (nM) | 51 | 39 | 980 | |
| SERT | K i (nM) | > 10000 | > 10000 | > 6700 |
| IC 50 (nM) | - | > 10000 | > 10000 | |
| GPCR | Mesure (unités) |
dl-MPH | d-MPH | l-MPH |
| 5-HT 1A | K i ( nM ) | 5000 | 3400 | > 10000 |
| IC 50 ( nM ) | 10 000 | 6800 | > 10000 | |
| 5-HT 2B | K i (nM) | > 10000 | 4700 | > 10000 |
| IC 50 (nM) | > 10000 | 4900 | > 10000 |
Le méthylphénidate agit principalement comme un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline-dopamine (NDRI). C'est un dérivé de la benzylpipéridine et de la phénéthylamine qui partage également une partie de sa structure de base avec les catécholamines .
Le méthylphénidate est un psychostimulant et augmente l'activité du système nerveux central par inhibition de la recapture des neurotransmetteurs noradrénaline et dopamine . Comme le suggèrent les modèles de TDAH, il est associé à des altérations fonctionnelles de certains des systèmes de neurotransmetteurs du cerveau , en particulier ceux impliquant la dopamine dans les voies mésocorticale et mésolimbique et la noradrénaline dans le cortex préfrontal et le locus coeruleus . Les psychostimulants comme le méthylphénidate et l'amphétamine peuvent être efficaces dans le traitement du TDAH car ils augmentent l'activité des neurotransmetteurs dans ces systèmes. Lorsque la recapture de ces neurotransmetteurs est interrompue, sa concentration et ses effets dans la synapse augmentent et durent plus longtemps, respectivement. Par conséquent, le méthylphénidate est appelé un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline-dopamine. En augmentant les effets de la norépinéphrine et de la dopamine, le méthylphénidate a augmenté l'activité du système nerveux central et produit des effets tels qu'une vigilance accrue, une fatigue combattue et une attention accrue .
Le méthylphénidate est le plus actif aux niveaux de modulation de la dopamine (DA) et dans une moindre mesure de la noradrénaline . Le méthylphénidate se lie et bloque les transporteurs de dopamine (DAT) et les transporteurs de noradrénaline . Une variabilité existe entre le blocage de la DAT et la dopamine extracellulaire, ce qui conduit à l'hypothèse que le méthylphénidate amplifie l' activité de la dopamine basale , entraînant une non-réponse chez les personnes ayant une faible activité de base de l'AD. En moyenne, le méthylphénidate provoque une augmentation de 3 à 4 fois la dopamine et la norépinéphrine dans le striatum et le cortex préfrontal . Les études d' imagerie par résonance magnétique (IRM) suggèrent que le traitement à long terme avec des stimulants du TDAH (en particulier, l' amphétamine et le méthylphénidate) diminue les anomalies de la structure et de la fonction cérébrales chez les sujets atteints de TDAH.
L' amphétamine et le méthylphénidate sont des médicaments principalement dopaminergiques , mais leurs mécanismes d'action sont distincts. Le méthylphénidate agit comme un inhibiteur de la recapture de la norépinéphrine-dopamine, tandis que l'amphétamine est à la fois un agent de libération et un inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la norépinéphrine. Le mécanisme d'action du méthylphénidate dans la libération de dopamine et de noradrénaline est fondamentalement différent de la plupart des autres dérivés de la phénéthylamine , car on pense que le méthylphénidate augmente le taux de tir neuronal , tandis que l' amphétamine réduit le taux de tir, mais provoque la libération de monoamine en inversant le flux des monoamines à travers les transporteurs de monoamine via un ensemble diversifié de mécanismes, y compris l' activation TAAR1 et la modulation de la fonction VMAT2 , entre autres mécanismes. La différence de mécanisme d'action entre le méthylphénidate et l'amphétamine a pour résultat que le méthylphénidate inhibe les effets de l'amphétamine sur les transporteurs de monoamine lorsqu'ils sont co-administrés.
Le méthylphénidate a à la fois une affinité de liaison avec le transporteur de la dopamine et le transporteur de la noradrénaline , les énantiomères du dextrométhylphénidate affichant une affinité importante pour le transporteur de la noradrénaline . Les énantiomères dextrogyre et lévogyre ont montré une affinité de récepteur pour les sous-types sérotoninergiques 5HT 1A et 5HT 2B , bien qu'une liaison directe au transporteur de la sérotonine n'ait pas été observée. Une étude ultérieure a confirmé la liaison du d-thréo-méthylphénidate ( dexméthylphénidate ) au récepteur 5HT 1A , mais aucune activité significative sur le récepteur 5HT 2B n'a été trouvée.
Le méthylphénidate peut protéger les neurones des effets neurotoxiques de la maladie de Parkinson et de l' abus de méthamphétamine . Le mécanisme hypothétique de la neuroprotection passe par l'inhibition des interactions méthamphétamine-DAT et par la réduction de la dopamine cytosolique, conduisant à une diminution de la production d' espèces réactives de l'oxygène liées à la dopamine .
Les énantiomères dextrorotaires sont nettement plus puissants que les énantiomères lévogyres, et certains médicaments ne contiennent donc que du dexméthylphénidate. La dose quotidienne maximisée étudiée de méthyphénidate semble être de 144 mg / jour.
Pharmacocinétique
Le méthylphénidate administré par voie orale a une biodisponibilité de 11 à 52% avec une durée d’action maximale d’environ 2 à 4 heures pour une libération instantanée (par exemple Ritalin), 3 à 8 heures pour une libération prolongée (par exemple Ritalin SR) et 8 à 12 heures pour une libération prolongée libération (ie Concerta). La demi-vie du méthylphénidate est de 2 à 3 heures, selon les individus. Le temps plasmatique maximal est atteint à environ 2 heures. Le méthylphénidate a une faible liaison aux protéines plasmatiques de 10 à 33% et un volume de distribution de 2,65 L / kg.
Le dextrométhylphénidate est beaucoup plus biodisponible que le lévométhylphénidate lorsqu'il est administré par voie orale et est principalement responsable de la psychoactivité du méthylphénidate racémique .
Contrairement aux attentes, la prise de méthylphénidate avec un repas accélère l' absorption . Les effets d'un repas riche en graisses sur la C max observée diffèrent entre certaines formulations à libération prolongée, les formulations combinées IR / ER et OROS montrant des niveaux de C max réduits tandis que les formulations à libération prolongée à base de liquide ont montré des niveaux de C max plus élevés lorsqu'elles sont administrées avec une teneur élevée en graisses. repas.
Le méthylphénidate est métabolisé en acide ritalinique par CES1A1 , enzymes hépatiques. Le dextrométhylphénidate est sélectivement métabolisé à un rythme plus lent que le lévométhylphénidate. 97% du médicament métabolisé sont excrétés dans l'urine et entre 1 et 3% sont excrétés dans les fèces. Une petite quantité, moins de 1%, du médicament est excrétée dans l'urine sous sa forme inchangée.
Chimie
Quatre isomères du méthylphénidate sont possibles, car la molécule possède deux centres chiraux . On distingue une paire d' isomères thréo et une paire d' érythro , dont principalement le d-thréo-méthylphénidate présente les effets pharmacologiquement désirés. Les diastéréoisomères érythro sont des amines presseurs , une propriété non partagée avec les diastéréomères trio. Lorsque le médicament a été introduit pour la première fois, il était vendu sous la forme d'un mélange 4: 1 de diastéréoisomères érythro: thréo, mais il a ensuite été reformulé pour ne contenir que les diastéréomères thréo. «TMP» fait référence à un produit thréo qui ne contient pas d'érythro diastéréomères, c'est-à-dire le (±) -thréo-méthylphénidate. Etant donné que les isomères thréo sont énergétiquement favorisés, il est facile d' épimériser n'importe lequel des isomères érythro indésirables. Le médicament qui ne contient que du méthylphénidate dextrogyre est parfois appelé d-TMP, bien que ce nom ne soit que rarement utilisé et qu'il soit beaucoup plus communément appelé dexméthylphénidate , d-MPH ou d-thréo-méthylphénidate. Une revue de la synthèse du chlorhydrate de (2 R , 2 ' R ) - (+) - thréo- méthylphénidate énantiomériquement pur a été publiée.
Détection dans les fluides biologiques
La concentration de méthylphénidate ou d' acide ritalinique , son principal métabolite , peut être quantifiée dans le plasma, le sérum ou le sang total afin de surveiller l'observance chez les personnes recevant le médicament à des fins thérapeutiques, pour confirmer le diagnostic chez les victimes potentielles d'intoxication ou pour aider à l'enquête médico-légale en un cas de surdosage mortel.
Histoire
Le méthylphénidate a été fabriqué pour la première fois en 1944 et a été identifié comme stimulant en 1954.
Le méthylphénidate a été synthétisé par Leandro Panizzon, chimiste de Ciba (maintenant Novartis ). Il a nommé le médicament après sa femme, surnommée Rita, qui utilisait du Ritalin pour compenser l'hypotension.
À l'origine, il était commercialisé sous la forme d'un mélange de deux racémates , 80% (±) -érythro et 20% (±) -threo. Des études ultérieures sur les racémates ont montré que l'activité stimulante centrale est associée au racémate thréo et se sont concentrées sur la séparation et l'interconversion de l'isomère érythro en isomère thréo plus actif.
Le méthylphénidate a d'abord été utilisé pour soulager le coma, la narcolepsie et la dépression induits par les barbituriques . Il a ensuite été utilisé pour traiter les déficits de mémoire chez les personnes âgées. À partir des années 1960, il a été utilisé pour traiter les enfants atteints de TDAH sur la base de travaux antérieurs à partir des études du psychiatre américain Charles Bradley sur l'utilisation de médicaments psychostimulants, tels que la benzédrine , avec alors appelés «enfants inadaptés». La production et la prescription de méthylphénidate ont considérablement augmenté dans les années 1990, en particulier aux États-Unis, car le diagnostic de TDAH a été mieux compris et plus généralement accepté dans les communautés médicales et de santé mentale.
En 2000, ALZA Corporation a reçu l'approbation de la FDA américaine pour commercialiser "Concerta", une forme à libération prolongée de méthylphénidate.
Société et culture
Des noms
Le méthylphénidate est produit aux États-Unis , en Suisse , au Canada , au Mexique , en Espagne , en Suède , au Pakistan et en Inde . Il est également vendu dans la majorité des pays du monde (bien que dans des volumes beaucoup plus faibles qu'aux États-Unis). Les noms de marque du méthylphénidate comprennent Ritalin, Concerta, Medikinet, Adaphen, Addwize, Artige, Attenta, Cognil, Equasym, Inspiral, Methylin, Penid, Phenida, Prohiper et Tradea. Les formes génériques sont produites par de nombreuses sociétés pharmaceutiques à travers le monde.
Formulaires disponibles
Le méthylphénidate est disponible sous de nombreuses formes et un médecin déterminera la formulation appropriée du médicament à prescrire en fonction des antécédents du patient, des expériences du médecin traitant d'autres patients avec des produits à base de méthylphénidate et du prix ou de la disponibilité du produit. Les formes actuellement disponibles comprennent une variété de comprimés et de capsules, un système transdermique matriciel à base d'adhésif ( timbre transdermique ) et une suspension orale (sirop liquide).
L'énantiomère dextrorotarien du méthylphénidate, connu sous le nom de dexméthylphénidate, est vendu comme générique et sous les noms de marque Focalin et Attenade sous une forme à libération immédiate et à libération prolongée. Dans certaines circonstances, il peut être prescrit à la place du méthylphénidate, mais il n'a aucun avantage significatif par rapport au méthylphénidate à des doses équipotentes et il est donc parfois considéré comme un exemple de médicament à feuillage persistant .
Lancement immédiat
Le méthylphénidate était à l'origine disponible sous la forme d'un mélange racémique à libération immédiate sous le nom de marque Novartis Ritalin, bien qu'une variété de génériques soient maintenant disponibles, certains sous d'autres noms de marque. Les noms de marque génériques incluent Ritalina, Rilatine, Attenta, Medikinet, Metadate, Methylin, Penid, Tranquilyn et Rubifen.
Libération prolongée
Les produits de méthylphénidate à libération prolongée comprennent:
| Les noms de marques) | Nom (s) générique (s) | Durée | Forme posologique |
|---|---|---|---|
| Aptensio XR ( États-Unis ); Biphentin ( Californie ) |
actuellement indisponible | 12 heures |
Capsule XR |
| Concerta ( États - Unis / Californie ); Concerta XL ( Royaume-Uni ) |
méthylphénidate ER ( US / CA ); méthylphénidate ER-C ( CA ) |
12 heures |
Tablette OROS |
| Quillivant XR ( États-Unis ) | actuellement indisponible | 12 heures | suspension buvable |
| Daytrana ( États-Unis ) | actuellement indisponible | 11 heures |
patch transdermique |
| CD Metadate ( États-Unis ); Equasym XL ( Royaume-Uni ) |
méthylphénidate ER ( États-Unis ) | 8 à 10 heures |
Capsule CD / XL |
| QuilliChew ER ( États-Unis ) | actuellement indisponible | 8 heures | masticable comprimé |
| Ritalin LA ( États-Unis ); Medikinet XL ( Royaume-Uni ) |
méthylphénidate ER ( États-Unis ) | 8 heures |
Capsule ER |
| Ritalin SR ( États - Unis / Californie / Royaume - Uni ); Rubifen SR ( NZ ) |
Metadate ER ( États-Unis ); Methylin ER ( États-Unis ); méthylphénidate SR ( US / CA ) |
5 à 8 heures |
Tablette CR |
Les comprimés Concerta sont marqués des lettres «ALZA» et suivis de: «18», «27», «36» ou «54», en rapport avec la concentration en mg. Environ 22% de la dose est à libération immédiate et les 78% restants sont libérés 10 à 12 heures après l'ingestion, avec une augmentation initiale au cours des 6 à 7 premières heures, puis une diminution de la quantité de médicament libérée.
Les gélules de Ritalin LA sont marquées des lettres «NVR» (abréviation: Novartis) et suivies de: «R20», «R30» ou «R40», selon le dosage (mg). Ritalin LA fournit deux doses standard - la moitié de la dose totale est libérée immédiatement et l'autre moitié quatre heures plus tard. Au total, chaque capsule est efficace pendant environ huit heures.
Les capsules Metadate CD contiennent deux types de billes; 30% sont à libération immédiate, et les 70% restants sont à libération prolongée.
Quillivant XR est une suspension buvable à libération prolongée (après reconstitution avec de l'eau): 25 mg par 5 mL (5 mg par mL). Il a été conçu et est breveté et fabriqué par Pfizer . Le médicament est disponible en différentes tailles allant de 60 ml à 180 ml (après reconstitution). Chaque flacon est expédié avec le médicament sous forme de poudre contenant environ 20% de méthylphénidate à libération immédiate et 80% de méthylphénidate à libération prolongée, auxquels de l'eau doit être ajoutée par le pharmacien en une quantité correspondant au volume total prévu du flacon. Le flacon doit être agité vigoureusement pendant dix secondes avant l'administration via la seringue pour administration orale incluse pour garantir un rapport approprié.
Patch de peau
Un patch cutané au méthylphénidate est vendu sous le nom de marque Daytrana aux États-Unis. Il a été développé et commercialisé par Noven Pharmaceuticals et approuvé aux États-Unis en 2006. Il est également appelé système transdermique de méthylphénidate (MTS). Il est approuvé comme traitement une fois par jour chez les enfants - âgés de 6 à 17 ans - atteints de TDAH. Il est principalement prescrit en traitement de deuxième intention lorsque les formes orales ne sont pas bien tolérées ou si les personnes ont des difficultés d'observance. La soumission originale de Noven à la FDA indiquait qu'elle devrait être utilisée pendant 12 heures. Lorsque la FDA a rejeté la soumission, ils ont demandé des preuves qu'une période plus courte était sûre et efficace, Noven a fourni ces preuves et elles ont été approuvées pour une période de 9 heures.
Le méthylphénidate administré par voie orale est soumis à un métabolisme de premier passage , par lequel le lévo- isomère est largement métabolisé. En contournant ce métabolisme de premier passage, les concentrations relatives de l-thréo-méthylphénidate sont beaucoup plus élevées avec une administration transdermique (50-60% de celles du dexméthylphénidate au lieu d'environ 14-27%).
Une concentration sérique maximale de 39 nanogrammes / ml de méthylphénidate se produit entre 7,5 et 10,5 heures après l'administration. Cependant, le début de l'effet maximal est de 2 heures et les effets cliniques persistent jusqu'à 2 heures après le retrait du patch. L'absorption est augmentée lorsque le dispositif transdermique est appliqué sur une peau enflammée ou exposée à la chaleur. L'absorption dure environ 9 heures après l'application (sur peau normale, non exposée à la chaleur et non enflammée). 90% du médicament est excrété dans l'urine sous forme de métabolites et de médicament inchangé.
Coût
Les comprimés à libération prolongée de marque les plus chers peuvent coûter jusqu'à 12,40 $ par dose quotidienne définie, selon une source de 2016.
Il y a deux raisons principales à cette différence de prix:
- Les formulations génériques sont moins chères que les formulations de marque.
- Les comprimés à libération immédiate sont moins chers que les comprimés à libération prolongée de 8 heures, qui sont beaucoup moins chers que les comprimés à libération prolongée de 12 heures.
Statut légal
- Sur le plan international, le méthylphénidate est une drogue du tableau II en vertu de la Convention sur les substances psychotropes .
- Aux États-Unis , le méthylphénidate est classé comme substance contrôlée de l' annexe II , la désignation utilisée pour les substances qui ont une valeur médicale reconnue mais présentent un fort potentiel d'abus.
- Au Royaume-Uni , le méthylphénidate est une substance contrôlée de «classe B». La possession sans ordonnance est passible d'une peine pouvant aller jusqu'à 5 ans ou d'une amende illimitée, ou les deux; la fourniture de méthylphénidate est de 14 ans ou d'une amende illimitée, ou les deux.
- Au Canada , le méthylphénidate est inscrit à l'annexe III de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances et il est illégal de le posséder sans ordonnance, avec une possession illégale passible d'un maximum de trois ans d'emprisonnement, ou (par procédure sommaire ) d'un maximum d'un an d'emprisonnement et / ou des amendes allant jusqu'à deux mille dollars. La possession illégale à des fins de trafic est passible d'une peine pouvant aller jusqu'à dix ans d'emprisonnement ou (par procédure sommaire) d'une peine maximale de dix-huit mois.
- En Nouvelle-Zélande , le méthylphénidate est une «substance contrôlée de classe B2». La possession illégale est punie de six mois de prison et la distribution d’une peine de 14 ans.
- En Australie , le méthylphénidate est une substance contrôlée «Schedule 8». Ces médicaments doivent être conservés dans un coffre-fort verrouillable jusqu'à leur distribution et leur possession sans ordonnance est passible d'amendes et d'emprisonnement.
- En Russie , le méthylphénidate est une substance psychotrope contrôlée de la Liste I sans valeur médicale reconnue. Le Comité permanent de contrôle des drogues du ministère russe de la Santé a inscrit le méthylphénidate et ses dérivés sur la Liste nationale des stupéfiants, des substances psychotropes et de leurs précurseurs et le gouvernement a interdit le méthylphénidate à toute utilisation le 25 octobre 2014.
- En Suède , le méthylphénidate est une substance contrôlée de la Liste II ayant une valeur médicale reconnue. La possession sans ordonnance est passible d'une peine pouvant aller jusqu'à trois ans de prison.
- En France , le méthylphénidate est couvert par le calendrier «narcotiques», les conditions de prescription et de distribution sont limitées avec prescription hospitalière pour le traitement initial et les consultations annuelles.
- En Inde , le méthylphénidate est un médicament de l' annexe X et est contrôlé par la Drug and Cosmetics Rule, 1945. Il n'est délivré que sur ordonnance du médecin. Légalement, 2 grammes de méthylphénidate sont classés en petite quantité et 50 grammes en quantité importante ou commerciale.
- À Hong Kong , le méthylphénidate est contrôlé dans le cadre de l'annexe 1 de l'ordonnance sur les drogues dangereuses (Cap. 134).
Controverse
Le méthylphénidate a fait l'objet de controverses en relation avec son utilisation dans le traitement du TDAH. La prescription de médicaments psychostimulants aux enfants pour réduire les symptômes du TDAH a été un point de critique majeur. L'affirmation selon laquelle le méthylphénidate agit comme une drogue d'introduction a été discréditée par de multiples sources, selon lesquelles l'abus est statistiquement très faible et "la thérapie stimulante dans l'enfance n'augmente pas le risque de troubles liés à la toxicomanie et à l'alcool plus tard dans la vie". Une étude a révélé que les médicaments contre le TDAH n'étaient pas associés à un risque accru de consommation de cigarettes, et en fait, les traitements stimulants tels que le Ritalin semblaient réduire ce risque.
L'Islande est l'un des pays affichant les taux les plus élevés d'utilisation de médicaments à base de méthylphénidate, où la recherche montre que la drogue était la substance la plus couramment consommée par les toxicomanes par voie intraveineuse . L'étude portait sur 108 toxicomanes par voie intraveineuse et 88% d'entre eux avaient injecté du méthylphénidate au cours des 30 derniers jours et pour 63% d'entre eux, le méthylphénidate était la substance la plus préférée.
Le traitement du TDAH par le méthylphénidate a conduit à des poursuites judiciaires, y compris des poursuites pour faute professionnelle concernant le consentement éclairé , des informations inadéquates sur les effets secondaires, des diagnostics erronés et l'utilisation coercitive de médicaments par les systèmes scolaires .
Recherche
Le méthylphénidate peut être bénéfique dans le traitement de l' apathie chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer . Cela peut être utile pour perdre du poids .
Le méthylphénidate peut offrir une protection possible contre les lésions neuronales dopaminergiques induites par la méthamphétamine et une protection éventuelle contre la maladie de Parkinson .
Les références
Liens externes
- "Méthylphénidate" . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.